La Confederacion Perú-Boliviana
En 1835 Bolivia era una nación respetada en el continente, organizada y respaldada por leyes modernas, con una economía estable y poder militar significativo. En esas circunstancias Santa Cruz hizo realidad el sueño de su vida.
El Mariscal de Zepita fue el único gobernante sudamericano que logró aplicar un proyecto integracionista. Se basaba en un pasado común, raíces históricas y culturales que se remontaban al periodo prehispánico, pre-inca e inca (el origen mítico del imperio en el Titicaca) y casi 250 años de historia colonial bajo el Virreinato del Perú. Los elementos comunes entre ambas naciones justificaban sobradamente la idea crucista. Ante el caos reinante en un Perú dividido, su Presidente José Orbegoso casi inerme pidió apoyo a Santa Cruz. Las tropas bolivianas cruzaron el desaguadero en 1835.
Los triunfos militares de Yanacocha frente a Gamarra y Socabaya frente a Santiago Salaverry consolidaron su poder en el sur, lo que le permitía encarar su gran proyecto. Para equilibrar el peso específico de los países confederados dividió al Perú en dos, norte con capital en Huaura y sur con capital en Sicuani. Bolivia mantenía su integridad. Reunió tres congresos, uno en Huaura, otro en Sicuani y otro en Tapacarí (Bolivia) que aprobaron la creación del nuevo estado confederado y nombraron a Santa Cruz su Supremo Protector.
El 28 de octubre de 1836 se ratificó el pacto de la Confederación Perú-Boliviana. Muy pronto surgieron las presiones externas, el dictador Rosas de la Argentina intentó intervenir en Bolivia pero sus fuerzas fueron derrotadas brillantemente por Braun en las batallas de Iruya y Montenegro. Pero el peligro más grande venía de Chile. Diego Portales, ministro del Presidente Fernando Errázuriz, planteó la tesis de que la única posibilidad de supervivencia de Chile en el futuro era la destrucción de la Confederación que era en todo superior a su patria.
En 1837 Chile declaró la guerra y envió al Gral. Manuel Blanco Encalada que desembarcó en Ilo y atacó Arequipa. Santa Cruz lo rodeó y lo paralizó totalmente. Ingenuamente, el Protector le perdonó la vida y le permitió volver a Chile con un mensaje de paz que el congreso chileno no consideró. En 1839 el Gral. Manuel Bulnes desembarcó en el norte de Lima y derrotó a Santa Cruz en la batalla de Yungay.
La oposición peruana y boliviana aprovecharon la oportunidad para hundir la Confederación y derrocar a Santa Cruz que no pudo volver a Bolivia ante el golpe de estado protagonizado por Velasco, que en el colmo de su anticrucismo envió una carta de felicitación a Bulnes a nombre del nuevo gobierno boliviano.